Tom Voûte Fonds

Per 1 mei 2013 heeft het Tom Voûte Fonds zich volledig aangesloten bij KiKa. Het Tom Voûte Fonds richt zich met name op (grotere) schenkingen en nalatenschappen.

 

Tom Voûte Young Investigator Award

Jaarlijks stelt KiKa twee prijzen van elk € 2.500 ter beschikking voor jonge onderzoekers, werkzaam op het gebied van de kinderoncologie. Het onderzoek moet betrekking hebben op de kinderoncologie. Het kan zowel een klinisch als wetenschappelijk onderwerp betreffen als een onderzoek met een fundamenteel experimentele, een epidemiologische of een psychologische vraagstelling.

 

2016

Lotte Spel– Universitair Medisch Centrum Utrecht
‘Ontwikkelen van immuunsysteem-gebaseerde therapieën voor neuroblastoom’

De overlevingskans van kinderen met neuroblastoom is helaas nog altijd laag, daarom is onderzoek naar nieuwe strategieën om de tumor aan te vallen van groot belang. Een nieuwe strategie is om het immuunsysteem te gebruiken om de tumorcellen aan te vallen. In deze studie is een eiwit gevonden dat specifiek op tumorcellen, maar niet op andere cellen in het lichaam voorkomt. Immuuncellen die specifiek dit eiwit herkennen zouden dus gebruikt kunnen worden om de tumor aan te vallen. De immuuncellen kunnen dit eiwit echter alleen detecteren als het op de buitenkant van de tumorcellen gepresenteerd wordt door het zogenaamde MHC-I eiwit. Het MHC-I eiwit zit normaal op alle cellen in het lichaam, maar de neuroblastoomcellen hebben aanmaak van dit eiwit uitgeschakeld, wat ze in staat stelt aan het immuunsysteem te ontsnappen. In deze studie is uitgezocht hoe de tumorcellen zorgen dat MHC-I niet meer gemaakt wordt. Er werden meerdere eiwitten gevonden in de neuroblastoomcellen die de aanmaak van MHC-I onderdrukten. Bovendien werd gevonden dat neuroblastoom patiënten die veel van deze eiwitten hadden, een slechtere prognose hadden. Deze eiwitten bleken allemaal te leiden tot onderdrukken van “NF-kB signalering”. Het aanzetten van NF-kB signalering in neuroblastoomcellen zou daarom bij kunnen dragen aan aanmaak van MHC-I en daarmee aan herkenning van neuroblastoomcellen door immuuncellen. Al met al hebben de resultaten in deze studie belangrijke inzichten gegeven in mogelijkheden voor effectieve immuuntherapieën voor patiënten met neuroblastoom.

Jasmijn de Rooij– Erasmus MC
“Nieuwe DNA afwijkingen in acute megakaryoblasten leukemie en hun relatie met prognose ”

Acute megakaryoblasten leukemie (AMKL) is een zeldzame vorm van leukemie die vooral voorkomt bij kinderen met het Downsyndroom. Er zijn echter ook patiënten met deze ziekte die geen down- syndroom hebben (nDS-AMKL), waarbij de prognose veel slechter is dan bij de patiënten met down syndroom. Dit lijken dus twee verschillende ziektes te zijn. AMKL bij kinderen met Downsyndroom wordt gekarakteriseerd in fouten in het stuk DNA dat zorgt voor aanmaak van het eiwit GATA1. In nDS-AMKL lijken veel verschillende fouten in het DNA te kunnen optreden. Om deze in kaart te brengen is in deze studie bij 76 patiënten met nDS-AMKL het gehele DNA in kaart gebracht. Er werden verscheidene afwijkingen gevonden die ervoor zorgden dat er stukjes DNA die coderen voor verschillende eiwitten samengevoegd werden waardoor er nieuwe gecombineerde eiwitten ontstonden. Elke afwijking werd gevonden in 3-19% van de patiënten. Bovendien werd in 10% van de nDS-AMKL patiënten ook GATA1 afwijkingen gevonden. Vervolgens werd gekeken of er verschillen waren in de prognose van de patiënten met de verscheidene afwijkingen. Het bleek dat bepaalde afwijkingen inderdaad correleerden met slechtere uitkomst na behandeling. Patiënten met GATA1 afwijkingen reageerden heel goed op de therapie en hun uitkomst bleek vergelijkbaar met die van patiënten met Downsyndroom. Dit suggereert dat patiënten met deze afwijking mogelijk op een zelfde manier behandeld kunnen worden als de patiënten met Downsyndroom, die mildere medicatie krijgen en daardoor minder last hebben van bijwerkingen. Aan de andere kant kunnen patiënten met afwijkingen die slechte prognose voorspellen zwaarder behandeld worden. De resultaten van deze studie geven daarmee het belang aan van het bepalen van DNA afwijkingen in nDS-AMKL patiënten om gepersonaliseerde therapie te kunnen voorschrijven.

 

2015

 

Saskia Gooskens, Sophia Kinderziekenhuis – Erasmus MC Rotterdam
‘TCF21 hypermethylation in genetically quiescent clear cell sarcoma of the kidney’

Clear cell sarcoma of the kidney (CCSK) is een zeldzame vorm van nierkanker die vooral bij kinderen jonger dan drie jaar voorkomt. Tot voor kort was er maar weinig bekend over het ziektebeloop en de genetische achtergrond van CCSKs.

Het onderzoek naar het ziektebeloop van 191 CCSK patiënten liet zien dat de overleving van CCSK patiënten over het algemeen goed is (85-90% overleeft), maar dat hiervoor zeer intensieve therapie nodig is die kan leiden tot schadelijke behandelingseffecten (zoals hartschade, onvruchtbaarheid en secundaire tumoren), en behandeling van jonge patiënten en patiënten met uitgezaaide ziekte blijkt lastig. Daarnaast is er gevonden dat CCSK patiënten waar de tumor terugkeert na aanvankelijke genezing, een heel erg slechte overlevingkans hebben.
Daarom is er ook onderzoek gedaan naar de moleculaire achtergrond van deze tumor, om andere doelwitten voor nieuwe, meer gerichte en minder schadelijke therapie te vinden. De resultaten van deze studie lieten zien dat CCSKs erg weinig afwijkingen van het DNA vertonen. De binding van chemische methylgroepen aan het DNA (methylering) van sommige genen is echter toegenomen in CCSKs, waardoor het DNA niet langer af te lezen is, en de expressie van genen wordt verlaagd. Een van deze genen is TCF21 (transcriptie factor 21), een gen dat tumorgroei kan onderdrukken en betrokken is bij nierontwikkeling. Dit gen komt heel laag tot expressie in CCSKs door binding van zo’n methylgroep. Omdat er geen veranderingen in het DNA gevonden werden en wel een verandering in methylering, zou de verlaagde expressie van TCF21 door binding van een methylgroep kunnen leiden tot het ontstaan van CCSK. Op dit moment wordt er laboratorium onderzoek gedaan met behulp van niertumor cellen en zebravissen om de functie van TCF21 in CCSKs verder te onderzoeken.

Tim van Groningen, Emma Kinderziekenhuis – AMC Amsterdam
‘Neuroblastoma is biphasic with classical neuro-epithelial cells and chemo-resistant mesenchymal cells controlled by PRRX1-NOTCH signalling’

Een neuroblastoom is een tumor die uit een ongecontroleerde groei van kwaadaardige cellen van het onbewuste zenuwstelsel bestaat. De tumor ontstaat in het zenuwstelsel, in de buik en in de borst.
Een groot probleem in de behandeling van neuroblastoom kindertumoren is dat de tumor enige tijd na behandeling weer terugkeert en daarbij resistent wordt tegen therapie. De prognose van deze patiënten is zeer ongunstig. In ons onderzoek hebben wij nieuw inzicht verkregen in deze therapie-resistentie.
In dit onderzoek is er ontdekt dat neuroblastoom uit twee type cellen bestaat: naast de bekende neuroblastoomcel (het zogenaamd neuro-epitheliale type cel), bevatten neuroblastoom tumoren een niet eerder geïdentificeerde cel van het mesenchymale-type. Deze cel is in een laag percentage aanwezig in tumoren en is ongevoelig voor de huidige chemotherapie. In patiënten zien wordt er na therapie en in terugkerende neuroblastoom tumoren een sterke toename van deze cellen gezien. Dit suggereert dat mesenchymale cellen verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van therapie-resistentie en terugkerende tumoren. Analyse van genen in deze cellen heeft geleid tot een nieuwe combinatie van medicijnen die deze therapie-resistente tumorcel kunnen doden. Op termijn leidt deze doorbraak mogelijk tot een verbeterde behandeling van neuroblastoom patiënten.

2014

Reineke Schoot, Emma Kinderziekenhuis – AMC Amsterdam
‘Het voorkomen van infecties bij het gebruik van catheters met ethanol’

Kinderen met kanker hebben voor hun behandeling vaak een permanent infuus nodig in een groot bloedvat: de port-a-cath. Dit infuus kan echter geïnfecteerd raken, een infectie die moeilijk te behandelen is en waarvoor een langdurige behandeling met intraveneuze antibiotica nodig is. De aristocaths studie is een nationale gerandomiseerde klinische trial waarin onderzocht is hoe deze infecties voorkomen kunnen worden. In deze studie is aangetoond dat ethanol de catheter schoon kan maken en dat wanneer je regelmatig ethanol gedurende twee uur in de catheter spuit, de helft van de catheter infecties voorkomen kunnen worden. Ook heeft de studie laten zien dat het een veilige behandeling is en dat het niet leidt tot schade aan de lever.

Ingrid Ariës, Sophia Kinderziekenhuis Rotterdam – Erasmus MC
‘Ongevoeligheid voor prednisolon in acute lymfatische leukemie: van oorzaak naar meer doelgerichte en gepersonaliseerde behandeling’

Acute lymfatische leukemie (ALL) is de meest voorkomende vorm van kanker bij kinderen. Ongevoeligheid voor chemotherapie, met name voor het belangrijkste medicijn prednison, is één van de redenen waarom kinderen de ziekte ALL niet overleven. Het doel van dit 4-jarig promotietraject was om nieuwe targets en medicijnen te ontdekken, die mogelijkerwijs kinderen die voorheen niet reageerden op de prednison behandeling toch gevoelig voor dit medicijn te maken. In het proefschrift van Ingrid Ariës wordt beschreven dat er verschillende mechanismen verantwoordelijk zijn voor de ongevoeligheid en dat dit per individu verschillend kan zijn. Verder wordt er aangetoond dat deze mechanismen kunnen worden geremd met verschillende remmers/medicijnen. Enkele van deze medicijnen worden al gebruikt voor andere vormen van kanker en kunnen hierdoor wellicht sneller worden toegepast voor de behandeling van ALL.

2013

Arian van der Veer, Sophia Kinderziekenhuis – Erasmus MC Rotterdam
‘Prognostic role of BCR-ABL1-like, IKZF1 deletions and high CRLF2 expression in childhood B-Cell precursor ALL’

De prognose van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) is de afgelopen jaren toegenomen door aanpassing van therapie op basis van recidief risico. Helaas komen de meeste recidieven voor bij kinderen die aanvankelijk niet ingeschat werden als hoog-risico. Daarom zijn er nieuwe factoren nodig die hoog-risico ALL voorspellen.
Recente onderzoeken wijzen uit dat drie specifieke factoren geassocieerd zijn met een slechte prognose: een bepaald gen expressie profiel (BCR-ABL1-like), deleties van het gen IKZF1 en een hoge expressie van het CRLF2 gen. In deze studie zijn de prognostische waarde van deze drie factoren en hun interactie in een groep patiënten onderzocht. Hieruit blijkt dat expressie van het CRLF2 gen de minst slecht prognostische factor was. Daarentegen waren het BCR-ABL1-like gen expressie profiel en deleties van het IKZF1 gen beide geassocieerd met een slechte prognose, onafhankelijk van elkaar. Tezamen voorspellen deze factoren 63% van alle recidieven. Het BCR-ABL1-like gen expressie profiel en een deletie van het IKZF1 gen komen met name voor in patiënten die op basis van de huidige criteria niet als hoog-risico ingeschat worden. Daarom zijn zowel het BCR-ABL1-like gen expressie profiel als de IKZF1 deleties nuttige factoren die gebruikt kunnen worden om patiënten in te delen in hoog-risico leukemie.
Op basis van dit onderzoek is de IKZF1 deletie status opgenomen in het nieuwe ALL behandelprotocol en krijgen patiënten met een IKZF1 deletie een jaar langer therapie in de verwachting dat ze daardoor minder vaak een recidief hebben. Het is aannemelijk dat BCR-ABL1-like snel zal volgen als voorspellende factor voor hoog-risico ALL.

Marjolijn Jongmans, UMC St Radboud Nijmegen
‘Improving the recognition of genetic predipostion for pediatric cancer’

Vragen die iedere ouder van een kind met kanker zich vroeg of laat stelt zijn ‘waarom kreeg mijn kind kanker’ en ‘hebben mijn andere kinderen een verhoogde kans om dit ook te krijgen’? Op deze vragen krijgen de meeste ouders tot nu toe geen antwoord, meestal omdat we het antwoord nog niet weten en soms omdat de mogelijkheden van onderzoek naar de genetische oorzaken van kanker onderschat worden. In de afgelopen jaren zijn deze mogelijkheden echter spectaculair toegenomen. Het is nu mogelijk om in korte tijd alle genen tegelijk te onderzoeken op veranderingen; deze techniek heet ‘exome sequencing’. Het DNA van vier kinderen die tussen de 13-15 jaar darmkanker kregen en waarvan de oorzaak niet bekend was is met deze techniek onderzocht. Bij alle vier de patiënten werd een sterk kandidaat-gen gevonden. Met deze nieuwe techniek kan er bij kinderen met kanker een mogelijk genetische oorzaak opgespoord worden. Deze techniek zou in de toekomst aangeboden kunnen worden aan kinderen met kanker die een of meer van de volgende kenmerken hebben: 1) verstandelijke beperking, 2) aangeboren afwijkingen, 3) een volwassen type kanker op de kinderleeftijd (bijvoorbeeld darmkanker of borstkanker) of 4) iemand in de familie met hetzelfde type kanker. Dit kan informatie opleveren voor erfelijkheidsadvisering binnen het betreffende gezin en kan de oorsprong van kinderkanker verduidelijken zodat nieuwe, meer gerichte vormen van behandeling kunnen worden ontwikkeld.

2012

Melanie Hagleitner, UMC St. Radboud Nijmegen
‘Pharmacogenetics in patients with osteosarcoma’ (KiKa onderzoek 14)

Osteosarcomen zijn de meest voorkomende bottumoren bij kinderen. Met name door het toevoegen van chemotherapie aan de behandeling is het overlevingspercentage sterk gestegen en ligt nu ongeveer op 60%. Ondanks deze duidelijke verbetering reageert nog steeds een groot deel van de patiënten niet goed op de behandeling en overlijdt. Meer inzicht in de mechanismen die leiden tot ongevoeligheid voor de behandeling en de genetische factoren die daarbij een rol spelen zou kunnen leiden tot een meer effectieve behandeling van patiënten die niet goed reageren op de huidige behandeling. Om deze genetische factoren te kunnen bepalen is er DNA nodig van kinderen met een osteosarcoom. Het patiëntmateriaal dat tot nu toe werd afgenomen bij patiënten is niet altijd op de juiste manier bewaard om er later kwalitatief goed DNA uit te kunnen halen. Het weefsel van een groot deel van de patiënten is namelijk ingebed in paraffine. Tot op heden was het niet mogelijk om hier DNA uit te halen dat gebruikt kon worden voor wetenschappelijk onderzoek. De onderzoekers uit het UMC St. Radboud zijn hier nu wel in geslaagd, wat een unieke kans biedt om ouder, eerder niet bruikbaar patiëntmateriaal, nader te onderzoeken. Daarmee zijn de onderzoekers direct van start gegaan en uit dit onderzoek blijkt dat de DNA code van kinderen met osteosarcomen die wel goed reageren op chemotherapie op een aantal plaatsen in de DNA code duidelijk verschilt van de DNA code van kinderen die niet goed reageren op chemotherapie. Op welke manier deze verschillen in de DNA code mogelijk een rol spelen bij de werking van chemotherapie zal in de toekomst onderzocht worden.

Shahryar Mir, VU medisch centrum Amsterdam
‘In silico analysis of kinase espression identifies WEE1 as a gatekeeper against mitotic catastrophe in glioblastoma’.

Glioblastoom is een zeer agressieve hersentumor met een gemiddelde overleving van minder dan 15 maanden. Deze slechte overleving wordt met name veroorzaakt door resistentie tegen bestaande therapieën. Deze behandelingen zorgen er wel voor dat de overleving van de patiënt wordt verlengd, maar uiteindelijk lijdt het terugkeren van de tumor onverbiddelijk tot het overlijden van de patiënt.
Kinases zijn eiwitten die een zeer belangrijke rol spelen in het normaal functioneren van een cel. Ze zijn daarom mogelijk een goed doelwit voor anti-kanker therapie. In dit onderzoek werd de aanwezigheid van de kinases in verschillende tumortypen onderzocht. Hieruit is gebleken dat is een bepaalde kinase, WEE1, in grotere hoeveelheid aanwezig was in glioblastomen. Door het eiwit te remmen kwamen de onderzoekers erachter dat de functie van dit eiwit essentieel is voor de overleving van de cel. Het remmen van het eiwit leidde namelijk uiteindelijk tot celdood. Belangrijk is vooral dat WEE1 geremd kan worden met een specifieke remmer en dat dit ertoe leidt dat de glioblastoom gevoeliger wordt voor bestraling. Deze veelbelovende resultaten geven aan dat dit eiwit een mogelijk doelwit in de behandeling van glioblastoom is.