Langerhans cel histiocytose

Onderzoek naar het DNA en eiwitten

Onderzoek naar het DNA en de eiwitten die betrokken zijn bij de type-1 cytokine eiwitsignaalroute in patiënten met langerhans cel histocytosis. 

Langerhans Cel Histiocytose (LCH) is een zeldzame ziekte waarvan de oorzaak tot nu toe onbekend is. De ziekte openbaart zich voornamelijk in het bot en in de huid, waar een opeenhoping van verschillende typen afweercellen uiteindelijk leidt tot afbraak van het weefsel ofwel de vorming van beschadigingen. Lang werd gedacht dat LCH het gevolg was van een falende afweerreactie tegen een onbekende ziekteverwekker. Sommige LCH patiënten vertonen inderdaad veel overeenkomsten met een bepaald type stoornis in de afweerreactie genaamd Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD). 
Verschillende typen cellen van het afweersysteem zijn belangrijk voor een goede afweerreactie tegen binnendringende ziekteverwekkers. Daarnaast spelen deze cellen ook een rol bij het ontstaan van LCH. De afweerreactie is afhankelijk van verschillende eiwitten. Er zal vooral onderzoek worden gedaan naar een groep eiwitten (de cytokines) die een coördinerende rol spelen bij de afweerreactie. Er wordt gedacht dat DNA afwijkingen in de stukjes DNA die voor deze eiwitten coderen een miscommunicatie tussen de afweercellen veroorzaken. Daardoor worden waarschijnlijk de verkeerde cellen naar de weefselbeschadigingen aangetrokken en ontstaat er een chronische ontsteking. DNA afwijkingen in twee groepen patiënten zullen worden onderzocht: LCH patiënten en MSMD patiënten. 
Dit onderzoek is een vervolg van het KiKa project “Genomic array and expression analysis of frequent amplifications in CD1a+ LCH cells”. De resultaten van dat onderzoek dienen als basis voor dit vervolgonderzoek. Om het project optimaal uit te kunnen voeren werken wordt er nauw samengewerkt met de afdeling Infectieziekten van het LUMC. De resultaten van dit project zal de kennis over het ontstaan van LCH verder vergroten, hetgeen noodzakelijk is om betere en meer gerichte therapieën voor de behandeling van LCH te kunnen ontwikkelen.

Stand van zaken: Een van de meest cruciale eiwitten voor een goede afweerreactie is de cytokine IFNγ. Juist in het DNA dat codeert voor dit eiwit zijn er in de 62 onderzochte LCH patiënten geen afwijkingen gevonden. Bij de andere groep patiënten vinden we deze afwijkingen opvallend genoeg wel. Er kan daarom goed onderscheid gemaakt worden tussen de twee groepen patiënten op basis van afwijkingen in dit specifieke stukje DNA. Het voor een goede afweerreactie cruciale eiwit lijkt dus normaal te functioneren in LCH patiënten.
Er wordt nu verder onderzocht of er misschien wel afwijkingen aanwezig zijn in het gedeelte van het DNA dat codeert voor een ander eiwit (TNF) dat ook betrokken is bij de afweer tegen ziekteverwekkers.

Conclusie: In dit project is er op verschillende manieren gekeken in weefsels en circulerende bloedcellen van LCH patiënten naar het functioneren van twee eiwitten die een centrale rol spelen in de afweerreactie: IFNγ en TNF. Beide eiwitten maken deel uit van een belangrijk communicatienetwerk. De genetische (DNA) code voor de IFNγ, geanalyseerd in zieke of inmiddels genezen LCH patiënten is volkomen identiek aan de code geïdentificeerd in het DNA van gezonde controles. Zelfs het DNA geïsoleerd uit de LCH cellen verkregen van drie verschillende LCH patiënten bleek niet afwijkend te zijn. Omdat er wel afwijkingen werden gevonden in patiënten met de afweerstoornis MSMD is er duidelijk een ander onderliggend ziektemechanisme voor deze twee ziektes. Ook is het functioneren van het eiwit TNF onderzocht in LCH patiënten. Dit eiwit bleek vooral invloed te hebben op het functioneren van het eiwit CXCR4. Dit eiwit zorgt ervoor dat de juiste cellen uit de bloedbaan naar de weefsels gaan. Een belangrijke ontdekking die momenteel gevalideerd wordt is dat patiënten waarbij het CXCR4 eiwit aanwezig is in LCH cellen bij diagnose een hogere kans hebben op verergering van de ziekte of op terugkeer van de ziekte ondanks een goede respons op de behandeling. In het bloed van enkele recent gediagnosticeerde LCH patiënten zijn er daarnaast cellen aangetoond die veel overeenkomsten vertonen met de LCH cellen die in de weefsels ophopen.
De resultaten verkregen uit dit project hebben niet alleen tot nieuwe inzichten geleid, maar ook tot een aantal interessante ontdekkingen. Deze worden nu, in samenwerking met het Dana Farber Cancer Institute in Boston en het Emma Kinderziekenhuis in Amsterdam, verder onderzocht.

Onderzoek: 73 
Centrum: Willem-Alexander Kinder- en Jeugdcentrum Leiden
Startjaar: 2011 
Looptijd: 2 jaar
Totale kosten/ bijdrage KiKa: € 201.068

Steun KiKa

Elke week krijgen 10 kinderen kanker.
25% redt het niet.

Doneer

Steun KiKa

De strijd tegen kinderkanker winnen we alleen als we het samen doen. Word donateur of steun ons éénmalig.

Doneren