Onderzoek 71

De werking van het medicijn methotrexaat in kinderen met acute lymfatische leukemie

Methotrexaat (MTX) is een van de belangrijkste medicijnen bij de behandeling van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL). MTX wordt door de leukemiecel opgenomen, waarna het wordt omgezet in zogenaamde polyglutamaat vormen van MTX. Bij dit proces is een enzym betrokken, genaamd folylpolyglutamaat synthetase (FPGS).

De omzetting van het medicijn heeft twee belangrijke therapeutische voordelen; (1) de andere vormen van het medicijn hebben een aanzienlijke langere verblijfsduur in de leukemiecel, en (2) ze bewerkstelligen een krachtiger effect op de leukemiecel. Wanneer het medicijn niet wordt omgezet, is de behandeling minder effectief, of kan er sprake zijn van resistentie tegen het medicijn.

Bij ongeveer 25% van de kinderen met ALL blijkt het medicijn MTX niet goed te werken. Het is belangrijk om te weten waarom het niet goed werkt en of dit eventueel al in een vroegtijdig stadium te voorspellen is.

Dit onderzoek heeft zich geconcentreerd op de rol van het enzym in de resistentie tegen dit medicijn bij kinderen met ALL. Specifiek is er onderzocht of er verstoringen zijn waar te nemen in het erfelijke materiaal dat codeert voor dit enzym waardoor er uiteindelijk een niet goed functionerend enzym wordt aangemaakt en waardoor het medicijn niet meer goed kan worden omgezet.

14. Afronding onderzoek 71

Een DNA code wordt omgezet in een RNA code die vervolgens wordt afgelezen waardoor een specifiek eiwit wordt gevormd (zie figuur). In de onderzochte leukemiecellen bleken veranderingen in het RNA dat codeert voor FGPS aanwezig te zijn waardoor er meerdere vormen van FPGS gevormd kunnen worden. Dit kan leiden tot een verminderde enzym werking. Deze veranderingen in het RNA werden niet in normale bloedcellen van controlepersonen aangetroffen, maar opmerkelijk was wel dat we verschillende van deze veranderingen in normale beenmergcellen aantroffen. Een belangrijke volgende stap is om te onderzoeken of, en in welke mate, de aanwezigheid van deze veranderingen in het RNA ook daadwerkelijk aanleiding geven tot een veranderde werking van FPGS en resistentie tegen het medicijn methotrexaat.