De rol van (nieuw ontdekte) kankergenen in T-ALL

Het onderzoek
 

T-cel acute lymfatische leukemie (T-ALL) bij kinderen is een agressieve ziekte. Er zijn 4 verschillende subgroepen van T-ALL, die verschillen in de mate waarin de T cellen zijn uitgerijpt. In deze studie is onderzocht wat de rol is van (nieuw ontdekte) kankergenen in T-ALL. Hiertoe zijn de nieuw ontdekte kankergenen MEF2C, NKX2-1 en NKX2-2 aangezet in cellijn modellen van T-ALL, wat tot een groeivoordeel leidde. Een tegenovergestelde benadering middels het uitzetten van deze kankergenen liet zien dat de tumorcellen dan stoppen met groeien, verder uitrijpen en dan afsterven. Verder zijn er muismodellen, waarin specifiek het MEF2C kankergen kan worden aan- of uitgezet in rijpende T-cellen, ontwikkeld. Met het uitzetten van MEF2C is er ontdekt dat dit een zeer belangrijke regulator is die nodig is in het normale, vroege T-cel rijpingsproces.  
 

Ontwikkeling kweeksysteem
 

Om de rol van deze kankergenen in de uitrijping van T-cellen verder te onderzoeken is er een kweeksysteem ontwikkeld waarin het normale T-cel rijpingsproces vanuit bloedstamcellen goed nagebootst kan worden. Hiermee is aangetoond dat activatie van bepaalde kankergenen leidt tot een specifieke blokkade in het uitrijpingsproces. Verder werd gevonden dat de verschillende  uitrijpingsprofielen (de genen die aan of uitstaan tijdens verschillende uitrijpingsstadia) overeenkomen met de verschillende T-ALL subgroepen. Dit betekent dat de T-ALL kankergenen samenwerken met T-cel uitrijpingsprogramma’s in het ontstaan van de T-cel leukemie. Deze resultaten laten zien dat de kankergenen niet alleen leiden tot het ontstaan van deze ziekte, maar dat de leukemiecellen blijkbaar ook afhankelijk blijven van deze kankergenen in het verdere verloop van deze ziekte. Daarmee zijn deze kankergenen ideale targets voor gerichte behandeling. 
 

Vervolg van het onderzoek

Daarnaast zijn er T-ALL patiënten samples grondig geanalyseerd om een beter inzicht te krijgen welke groeifactorpaden of andere signaleringspaden een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling van T-ALL. Er werden afwijkingen gevonden in ongeveer 44% van de patiënten. Er is ondermeer gevonden dat er mutaties kunnen voorkomen in het interleukine-7 groeifactorpad, dat ook belangrijk is voor normale T-cel uitrijping. In een cellijn modelsysteem is er aangetoond dat deze afwijkingen leiden tot een overactief groeifactorpad en deze afwijkingen kunnen een belangrijk doelwit zijn voor nieuwe gerichte middelen die dit pad uitzetten. Verschillende medicijnen worden momenteel in dit systeem met succes getest op hun potentie om het effect van deze afwijkingen te blokkeren. Enkele van deze nieuwe middelen zullen hierna getest worden in nieuwe klinische studies voor T-ALL. 

Onderzoeksnummer:  29 
Centrum:  Sophia Kinderziekenhuis -  Erasmus MC Rotterdam 
Startjaar: 2008 
Looptijd:  6 jaar 
Totale kosten/bijdrage KiKa:  € 1.401.097